A lista de possíveis benefícios dos remédios GLP-1 só cresce. Uma nova revisão, baseada principalmente em estudos pré-clínicos, relaciona esses medicamentos populares para diabetes e perda de peso à limitação de marcas moleculares associadas à demência.
A análise, feita por investigadores da Anglia Ruskin University, no Reino Unido, reuniu 30 estudos publicados realizados em culturas de células e em animais de laboratório.
O que a revisão observou sobre GLP-1 e os mecanismos do Alzheimer
Em particular, os autores avaliaram como quatro fármacos GLP-1 influenciam o acúmulo prejudicial das proteínas beta-amiloide e tau no cérebro - alterações que caracterizam a doença de Alzheimer.
Entre os estudos pré-clínicos incluídos, 22 relataram diminuição de placas de beta-amiloide e 19 identificaram redução de emaranhados de tau. Acredita-se que essas massas anormais de proteína danifiquem e levem à morte neurónios no Alzheimer (embora outros fatores também estejam a ganhar força como possíveis explicações).
Ainda estamos longe de poder afirmar que medicamentos GLP-1, como Ozempic e Wegovy, diminuem o risco de demência - sobretudo porque, nesta revisão, apenas dois pequenos ensaios em humanos foram encontrados.
Mesmo assim, o conjunto de evidências que vem de modelos celulares e de animais sugere que pode existir, de facto, alguma ligação.
"Esta nova revisão oferece uma das análises mais abrangentes até agora de como os medicamentos GLP‑1 interagem com os mecanismos subjacentes do Alzheimer", afirma o fisiologista Simon Cork.
"O nosso estudo destaca várias vias biológicas pelas quais os medicamentos GLP‑1 podem influenciar o Alzheimer, incluindo a redução da inflamação, a melhoria da sinalização de insulina no cérebro e a alteração de enzimas envolvidas na produção de beta‑amiloide."
Como funcionam os medicamentos GLP-1
Os remédios GLP-1 recebem esse nome por imitarem a hormona peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). Tecnicamente, são agonistas do recetor de GLP-1, pois atuam nos mesmos recetores celulares do GLP-1 para desencadear respostas semelhantes - como desacelerar a digestão, estimular a libertação de insulina e reduzir o apetite.
Eles são frequentemente conhecidos por marcas como Wegovy, Ozempic e Mounjaro, mas, para esta revisão, o foco esteve nos princípios ativos: semaglutida, liraglutida, exenatida e dulaglutida.
Semaglutida, liraglutida, exenatida e dulaglutida: diferenças nos achados
A liraglutida foi o princípio ativo mais representado ao longo da revisão e foi também o que mostrou maior consistência em reduzir beta-amiloide e tau para níveis considerados seguros.
Já a exenatida apresentou o menor efeito no conjunto de dados analisado, embora ainda tenha sido associada à redução de beta-amiloide e tau em alguns estudos.
O que os ensaios em humanos mostraram (e o que não mostraram)
A revisão também incluiu dois pequenos ensaios clínicos, mas os resultados foram mistos.
Num dos ensaios, o metabolismo das células cerebrais foi preservado. No outro, houve redução de beta-amiloide em vesículas extracelulares. Ainda assim, nenhum dos dois encontrou evidência de que os medicamentos GLP-1 reduzissem o acúmulo de beta-amiloide no cérebro ou ajudassem a evitar o declínio cognitivo.
"Embora ainda faltem estudos em humanos que demonstrem impacto no declínio cognitivo, as evidências atuais apontam para esses medicamentos terem um efeito preventivo, e não em pacientes com comprometimento cognitivo já estabelecido", diz Cork.
Pesquisas anteriores já indicaram que pessoas em uso de medicamentos GLP-1, em alguns cenários, têm menor probabilidade de desenvolver demência.
Por outro lado, outros estudos com indivíduos com Alzheimer em fase inicial ou com comprometimento cognitivo ligeiro mostraram resultados negativos: um trabalho publicado no ano passado, por exemplo, não encontrou relação entre semaglutida e desaceleração do declínio cognitivo.
Também é importante considerar que obesidade e diabetes - as duas condições para as quais os remédios GLP-1 foram desenvolvidos - têm, por si só, associações com demência. Separar os mecanismos envolvidos e os efeitos subsequentes no risco de demência deve levar tempo.
Como, exatamente, os medicamentos GLP-1 poderiam proteger contra o acúmulo de proteínas tóxicas e contra a demência ainda precisa de mais investigação. Os investigadores levantam a hipótese de que a redução da inflamação e da produção de proteínas, além da melhoria da sinalização de insulina, possam estar envolvidas.
"Com mais de três‑quartos dos estudos pré-clínicos mostrando reduções de beta‑amiloide ou tau, e sinais iniciais surgindo em estudos com humanos, os medicamentos GLP‑1 continuam a ser fortes candidatos para futuros ensaios de prevenção do Alzheimer", afirma Cork.
"Agora são necessários ensaios clínicos maiores, em estágios iniciais, para determinar se esses sinais promissores realmente se traduzem em benefícios tangíveis para os pacientes."
A pesquisa foi publicada na revista Neurociência Molecular e Celular.
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