Molécula de Munique combina GLP-1, GIP e lanifibranor para atingir cinco alvos

Cada salto importante no tratamento da obesidade veio de mirar mais uma via biológica. A pergunta, então, é o que acontece quando cientistas resolvem atingir cinco vias de uma vez. Uma equipe de Munique decidiu colocar essa ideia à prova.

Para isso, os pesquisadores criaram uma única molécula capaz de ativar cinco alvos biológicos simultaneamente, ao mesmo tempo em que solucionaram um obstáculo antigo ligado a um dos componentes adicionados. Em camundongos com obesidade, o composto superou todos os medicamentos de comparação avaliados.

Uma molécula, cinco alvos

O projeto foi liderado pelo professor Timo D. Müller, diretor do Instituto de Diabetes e Obesidade do Helmholtz Munich. O objetivo do grupo era ampliar o que os atuais fármacos baseados em hormônios intestinais conseguem fazer, sem recorrer a um segundo comprimido que se espalhe pelo corpo inteiro.

O resultado foi um medicamento híbrido. Uma metade da molécula imita dois hormônios intestinais bem conhecidos, GLP-1 e GIP, que reduzem a fome e ajudam a estabilizar a glicose no sangue. Essa mesma dupla já sustenta a tirzepatida, hoje a injeção mais potente para obesidade.

A segunda parte é o lanifibranor, um fármaco que mira proteínas dentro das células responsáveis por comandar o metabolismo. Quando ativadas, essas proteínas aumentam a capacidade celular de queimar gordura e de lidar melhor com a glicose.

Somadas, as duas partes fazem a molécula agir em dois receptores na superfície de certos tipos celulares e em três “interruptores” dentro delas. Na prática, o composto aciona cinco vias biológicas ao mesmo tempo.

“Nossa pergunta norteadora foi: como podemos potencializar a atividade das incretinas sem criar uma segunda fonte de efeitos colaterais sistemicamente ativa?”, disse Müller, autor sênior.

Entrega direcionada às células

O lanifibranor, por si só, pode ter bom efeito sobre o metabolismo, mas atua em qualquer lugar a que a corrente sanguínea chegue. Essa disseminação por todo o organismo já havia trazido problemas em estudos anteriores com humanos, incluindo retenção de líquidos, anemia e um ganho de peso modesto.

A equipe de Munique contornou isso ao ligar quimicamente o lanifibranor à porção da molécula que imita os hormônios intestinais.

Essa porção se encaixa em células do pâncreas, do intestino e do cérebro que reconhecem esses hormônios - GLP-1 e GIP, sinais que avisam ao cérebro que você está saciado e que ajudam a manter a glicose estável. Apenas nesses locais o lanifibranor consegue entrar nas células.

Essa entrega direcionada reduziu drasticamente a quantidade necessária de lanifibranor. A dose ficou aproximadamente 6,898 vezes menor do que a exigida pelo lanifibranor isolado para influenciar a função do fígado, o que ajuda a diminuir efeitos indesejados.

Comparando medicamentos para obesidade

Para modelar a obesidade humana, camundongos foram engordados com uma dieta rica em gordura e, em seguida, receberam o híbrido por duas semanas. Eles comeram menos, reduziram mais gordura corporal e perderam mais peso do que os animais tratados com semaglutida, o princípio ativo de Ozempic e Wegovy.

O híbrido também se saiu melhor do que a combinação padrão GLP-1/GIP que dá base à tirzepatida. Quando usado sozinho, o lanifibranor gerou pouca perda de peso; porém, ao ser ligado à metade GLP-1/GIP da molécula, tornou-se muito mais eficaz.

Segundo um ensaio comparativo direto, a tirzepatida já é mais potente do que a semaglutida em humanos. Ainda assim, nesta comparação pré-clínica, a molécula desenvolvida em Munique superou ambas.

“Os animais comeram menos e perderam mais peso do que com um coagonista GLP-1/GIP sem carga”, afirmou a dra. Daniela Liskiewicz, coautora principal e líder de grupo no Helmholtz Munich.

Melhor resposta à insulina

O composto reduziu a glicemia de jejum a níveis mais baixos do que a combinação padrão GLP-1/GIP. Em um teste de clamp - no qual médicos infundem glicose e medem com que rapidez a insulina a remove - a molécula híbrida venceu com clareza o medicamento de comparação.

Parte desse benefício permaneceu mesmo depois de os pesquisadores controlarem o peso corporal. Para isso, restringiram a alimentação de um grupo separado que recebeu o fármaco mais antigo, de modo a igualar o peso ao dos tratados com o híbrido. Mesmo assim, o híbrido seguiu apresentando melhor controle da glicose.

Isso indica que o fármaco pode aumentar a sensibilidade à insulina independentemente do quanto de peso se perde. Quando os cientistas bloquearam o PPARδ nos mesmos camundongos, o ganho em controle da glicose desapareceu, mas a perda de peso continuou.

O mesmo híbrido também reduziu a inflamação no fígado e no músculo e diminuiu a gordura hepática. Esses dois efeitos podem ser úteis para pessoas com diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa, condições que frequentemente aparecem juntas.

Menos efeitos colaterais

O conjunto de efeitos adversos típico do lanifibranor em humanos - retenção de líquidos, anemia e ganho de peso modesto - não foi observado nos camundongos que receberam o híbrido. Amostras de tecido dos rins, coração, fígado e músculo não mostraram danos.

Camundongos obesos tratados com o híbrido apresentaram função cardíaca melhor do que os controles obesos não tratados: o coração bombeou mais sangue a cada batimento. A pressão arterial permaneceu estável.

Já camundongos magros e saudáveis, ao receberem a mesma dose, não perderam peso, gordura corporal nem apetite, e a glicemia não despencou. A molécula parece atuar principalmente em tecidos afetados pela obesidade.

De camundongos para humanos

Até este trabalho, ninguém havia combinado GLP-1, GIP e três “interruptores” PPAR em uma única molécula e testado o composto dentro de um animal vivo.

A equipe de Munique já havia publicado anteriormente um artigo com uma molécula que atingia três alvos simultaneamente. O que há de novo neste estudo é a adição do GIP e do terceiro “interruptor” PPAR.

Se o princípio se confirmar em humanos, médicos poderiam, no futuro, oferecer uma única injeção semanal capaz de lidar com apetite, glicose, resposta à insulina, fígado gorduroso e inflamação. Além disso, pacientes talvez enfrentem menos recuperação metabólica após interromper o tratamento.

A limitação é conhecida: resultados em animais frequentemente perdem força em testes com pessoas, e levar essa molécula até estudos em humanos exigirá anos de pesquisa adicional.

“Vemos um princípio com efeitos fortes no modelo animal - agora a tarefa é otimizar a abordagem para humanos e levá-la rumo à clínica”, disse Müller. Para os testes clínicos, serão necessários parceiros da indústria.